核磁共振成像仪

核磁共振(MRI)又叫核磁共振成像技术。核磁共振成像仪就是因这项技术而产生的仪器。它是继CT后医学影像学的又一重大进步。自80年代应用以来，它以极快的速度得到发展。核磁共振是一种物理现象，作为一种分析手段广泛应用于物理、化学、生物等领域，到1973年才将它用于医学临床检测。为了避免与核医学中放射成像混淆，把它称为核磁共振成像术(MRI)。

简介

MRI是一种生物磁自旋成像技术，它是利用原子核自旋运动的特点，在外加磁场内，经射频脉冲激后产生信号，用探测器检测并输入计算机，经过处理转换在屏幕上显示图像。

MRI提供的信息量不但大于医学影像学中的其他许多成像术，而且不同于已有的成像术，因此，它对疾病的诊断具有很大的潜在优越性。它可以直接作出横断面、矢状面、冠状面和各种斜面的体层图像，不会产生CT检测中的伪影；不需注射造影剂；无电离辐射，对机体没有不良影响。MRI对检测脑内血肿、脑外血肿、脑肿瘤、颅内动脉瘤、动静脉血管畸形、脑缺血、椎管内肿瘤、脊髓空洞症和脊髓积水等颅脑常见疾病非常有效，同时对腰椎椎间盘后突、原发性肝癌等疾病的诊断也很有效。

MRI也存在不足之处。它的空间分辨率不及CT，带有心脏起搏器的患者或有某些金属异物的部位不能作MRI的检查，另外价格比较昂贵。

发展历史

1930年代，物理学家伊西多·拉比发现在磁场中的原子核会沿磁场方向

呈正向或反向有序平行排列，而施加无线电波之后，原子核的自旋方向发生翻转。这是人类关于原子核与磁场以及外加射频场相互作用的最早认识。由于这项研究，拉比于1944年获得了诺贝尔物理学奖。

1946年，美国哈佛大学的珀塞尔和斯坦福大学的布洛赫发现，将具有奇数个核子（包括质子和中子）的原子核置于磁场中，再施加以特定频率的射频场，就会发生原子核吸收射频场能量的现象，这就是人们最初对核磁共振现象的认识。为此他们两人获得了1952年度诺贝尔物理学奖。

人们在发现核磁共振现象之后很快就产生了实际用途，早期核磁共振主要用于对核结构和性质的研究，如测量核磁矩、电四极距、及核自旋等，化学家利用分子结构对氢原子周围磁场产生的影响，发展出了核磁共振谱，用于解析分子结构，随着时间的推移，核磁共振谱技术不断发展，从最初的一维氢谱发展到碳谱、二维核磁共振谱等高级谱图，核磁共振技术解析分子结构的能力也越来越强，进入1990年代以后，人们甚至发展出了依靠核磁共振信息确定蛋白质分子三级结构的技术，使得溶液相蛋白质分子结构的精确测定成为可能。后来核磁共振广泛应用于分子组成和结构分析，生物组织与活体组织分析，病理分析、医疗诊断、产品无损监测等方面。

20世纪70年代，脉冲傅里叶变换核磁共振仪出现了，它使13C谱的应用也日益增多。用核磁共振法进行材料成分和结构分析有精度高、对样品限制少、不破坏样品等优点。

基本原理

核磁共振现象来源于原子核的自旋角动量在外加磁场作用下的运动。根据量子力学原理，原子核与电子一样，也具有自旋角动量，其自旋角动量的具体数值由原子核的自旋量子数决定，实验结果显示，不同类型的原子核自旋量子数也不同：质量数和质子数均为偶数的原子核，自旋量子数为0；质量数为奇数的原子核，自旋量子数为半整数；质量数为偶数，质子数为奇数的原子核，自旋量子数为整数。迄今为止，只有自旋量子数等于1/2的原子核，其核磁共振信号才能够被人们利用，经常为人们所利用的原子核有： 1H、11B、13C、17O、19F、31P。

由于原子核携带电荷，当原子核自旋时，会由自旋产生一个磁矩，这一磁矩的方向与原子核的自旋方向相同，大小与原子核的自旋角动量成正比。将原子核置于外加磁场中，若原子核磁矩与外加磁场方向不同，则原子核磁矩会绕外磁场方向旋转，这一现象类似陀螺在旋转过程中转动轴的摆动，称为进动。进动具有能量也具有一 定的频率。原子核进动的频率由外加磁场的强度和原子核本身的性质决定，也就是说，对于某一特定原子，在一定强度的的外加磁场中，其原子核自旋进动的频率是固定不变的。原子核发生进动的能量与磁场、原子核磁矩、以及磁矩与磁场的夹角相关，根据量子力学原理，原子核磁矩与外加磁场之间的夹角并不是连续分布的，而是由原子核 的磁量子数决定的，原子核磁矩的方向只能在这些磁量子数之间跳跃，而不能平滑的变化，这样就形成了一系列的能级。当原子核在外加磁场中接受其他来源的能量输入后，就会发生能级跃迁，也就是原子核磁矩与外加磁场的夹角会发生变化。这种能级跃迁是获取核磁共振信号的基础。为了让原子核自旋的进动发生能级跃迁，需要为原子核提供跃迁所需要的能量，这一能量通常是通过外加射频场来提供的。根据物理学原理当外加射频场的频率与原子核自旋进动的频率相同的时候，射频场的能量才能够有效地被原子核吸收，为能级跃迁提供助力。因此某种特定的原子核，在给定的外加磁场中，只吸收某一特定频率射频场提供的能量，这样就形成了一个核磁共振信号。

主要参数

1.化学位移

同一种核在分子中因所处的化学环境不同，使共振频率发生位移的现象。化学位移产生的原因是分子中运动的电子在外磁场下对核产生的磁屏蔽。屏蔽作用的大小可用屏蔽因子σ来表示。一般来说屏蔽因子σ 是一个二阶张量，只有在液体中由于分子的快速翻滚，化学位移的各向异性被平均，屏蔽因子才表现为一常量。

核磁共振的共振频率：

实际测定中化学位移是以某一参考物的谱线为标准，其他谱线都与它比较，即以一无因次的量δ表示化学位移的大小。常用参考物是四甲基硅(TMS)。

H参考，H样品分别是使参考物和被测样品共振的磁场强度，Ho是仪器工作的磁场强度。

v参考，v样品分别是参考物和被测样品的共振频率Vo是仪器的工作频率，化学位移的单位是(ppm百万分之一)。

化学位移的大小受邻近基团的电负性、磁各向异性、芳环环流、溶剂、pH值、氢键等许多因素的影响。其中有3种效应常被用于生物学研究。

①环流效应：生物分子中常有含大π共轭电子云的芳环或芳杂环，如Phe、His、Tyr、Trp、嘌呤、嘧啶以及卟啉环。原子核相对于这些环的距离，方位不同，受大π电子云产生的附加磁场的影响不同，对各核化学位移的影响亦不同。环流效应常用于生物分子的溶液构象研究。

②顺磁效应：Fe2 (高自旋态)、CO2 、Mn2 等顺磁离子及有机自由基（自旋标记化合物）中的不成对电子对周围核的化学位移及弛豫过程会有很大的影响，利用这个效应可研究顺磁离子周围基团的状况。

③pH滴定效应：在不同pH条件下，各解离基团的解离状况不一，造成附近基团有不同的化学环境，从而使得化学位移随pH变化。

2. 耦合常数

核与核之间以价电子为媒介相互耦合引起谱线分裂的现象称为自旋裂分。由于自旋裂分形成的多重峰中相邻两峰之间的距离被称为自旋——自旋耦合常数，用J表示。耦合常数用来表征两核之间耦合作用的大小，具有频率的因次，单位是赫兹。

一般来说由于自旋耦合使高分辨核磁共振波谱变得十分复杂，但是当化学位移之差Δγ远大于耦合常数时，一个含有n个自旋量子数为1I2的核的基团将会使其邻近基团中核的吸收峰分裂为2n1重峰，并且这 2n1重峰的强度分布服从二项式系数分配公式(1x)n。此为一级分裂波谱。

图1中各峰由于自旋耦合而产生谱线裂分。耦合常数的大小与外加磁场的大小无关，与分子结构有关即与两核之间键的数目及电子云的分布有关。一般来说，两核之间相隔 3个以上的化学键之间的耦合被称为远程耦合，J值很小。如果两核之间相隔四个或四个以上的单键，J值基本上等于零。

3. 谱峰强度

信号强度是核磁共振谱的第三个重要信息，处于相同化学环境的原子核在核磁共振谱中会显示为同一个信号峰，通过解析信号峰的强度可以获知这些原子核的数量，从而为分子结构的解析提供重要信息。表征信号峰强度的是信号峰的曲线下面积积分，即吸收峰积分曲线的高度与产生该吸收峰基团的粒子数成正比。图1中苯环间位质子峰，苯环邻位质子峰，α-CH质子峰，β-CH质子峰的积分强度之比为2∶2∶1∶2。

这一信息对于1H-NMR谱尤为重要，而对于13C-NMR谱而言，由于峰强度和原子核数量的对应关系并不显著，因而峰强度并不非常重要。

4. 弛豫参数

从微观机制上说，弛豫是由局部涨落磁场所引起的。偶极-偶极相互作用、分子转动、化学位移各向异性、邻近存在电四极核等等，都可以产生局部磁场。而固体中的晶格震动，液体中的Brown 运动等，使得局部磁场将随时间涨落。弛豫过程的特性取决于分子运动的性质。由于分子运动是无规则的，局部涨落磁场也是一个随机过程。此外，弛豫速率（即弛豫时间的倒数），具有可加和性。当存在多种弛豫机制时，总的弛豫速率是各种机制弛豫速率的总和。

①自旋-晶格弛豫时间（纵向弛豫时间）T1，核系统与周围晶格相互作用，交换能量，使核系统恢复平衡，这一过程被称为自旋－晶格弛豫过程，自旋－晶格弛豫过程的快慢可用自旋－晶格弛豫时间T1来表征。T1的单位是秒。

②自旋－自旋弛豫时间(横向弛豫时间)T2，等同核之间的磁相作用被称为自旋－自旋相互作用。等同核之间相互交换自旋态并不改变系统的总能量，却缩短了系统在激发态的能级寿命。自旋－自旋弛豫时间T2是核处于激发态的能级寿命，以秒为单位，它与谱线宽度有关

技术成就

保罗·劳特布尔（Paul Lauterbur），美国科学家。1985年至今，他担任美国伊利诺伊大学生物医学核磁共振实验室主任。因在核磁共振成像技术领域的突破性成就，而和英国科学家彼得·曼斯菲尔德（Peter Mansfield）共同获得2003年度诺贝尔生理学或医学奖。于2007年3月27日在美国伊利诺伊州乌尔班纳市逝世，享年77岁。

劳特布尔1929年生于美国俄亥俄州小城悉尼，1951年获凯斯理工学院理学士，1962年获费城匹兹堡大学化学博士。1963年至1984年间，劳特布尔作为化学和放射学系教授执教于纽约州立大学石溪分校。在此期间，他致力于核磁共振光谱学及其应用的研究。劳特布尔还把核磁共振成像技术推广应用到生物化学和生物物理学领域。

彼得· 曼斯菲尔德1933年出生于英国伦敦，1959年获伦敦大学玛丽女王学院理学士，1962年获伦敦大学物理学博士学位。1962年到1964年担任美国伊利诺伊大学物理系助理研究员，1964年到英国诺丁汉大学物理系担任讲师，现为该大学物理系教授。除物理学之外，曼斯菲尔德还对语言学、阅读和飞行感兴趣，并拥有飞机和直升机两用的飞行员执照。他进一步发展了有关在稳定磁场中使用附加的梯度磁场的理论，为核磁共振成像技术从理论到应用奠定了基础。

瑞典卡罗林斯卡医学院6日宣布，2003年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家保罗·劳特布尔和英国科学家彼得·曼斯菲尔德，以表彰他们在核磁共振成像技术领域的突破性成就。他们的成就是医学诊断和研究领域的重大成果。

在科学家成果的基础上，第一台医用核磁共振成像仪于20世纪80年代初问世。后来，为了避免人们把这种技术误解为核技术，一些科学家把核磁共振成像技术的“核”字去掉，称为其为“磁共振成像技术”，英文缩写即MRI。

核磁共振成像技术的最大优点是能够在对身体没有损害的前提下，快速地获得患者身体内部结构的高精确度立体图像。利用这种技术，可以诊断以前无法诊断的疾病，特别是脑和脊髓部位的病变；可以为患者需要手术的部位准确定位，特别是脑手术更离不开这种定位手段；可以更准确地跟踪患者体内的癌变情况，为更好地治疗癌症奠定基础。此外，由于使用这种技术时不直接接触被诊断者的身体，因而还可以减轻患者的痛苦。

目前核磁共振成像仪在全世界得到初步普及，已成为最重要的诊断工具之一。2002年，全世界使用的核磁共振成像仪共有2.2万台，利用它们共进行了约6000万人次的检查。

现代发展

开发出世界扫描能力最强医用核磁共振成像仪

美国伊利诺伊大学芝加哥分校2007年12月4日宣布，该校研制的高强度的核磁共振成像仪已经完成了安全测试，即将投入临床使用。这将是世界上扫描能力最强的医用核磁共振成像设备。

根据美国食品和药物管理局的规定，此类设备投入使用前必须进行严格的人体安全测试。

研究人员在《核磁共振杂志》上报告说，测试证明，这种强度高达9．4特斯拉的扫描仪对于人体是安全的。与目前核磁共振成像仪利用水分子追踪扫描不同，这一高强度的仪器借助的是钠离子。

研究人员说，在兼顾安全性的前提下，这种高强度的核磁共振成像仪的扫描能力将大大提高，能帮助医生更早地检测疾病，更好地监测疾病进程。医生将可以实时地观测人脑内的新陈代谢等生物过程，有助于针对不同患者制定“个性化”治疗方案。

例如，将来医生可以利用高强度的扫描仪，实时观察患者大脑内肿瘤对治疗方案的响应情况，随时调整放疗剂量等。而目前，医生通常要等好几个星期才能观察到肿瘤在治疗方案作用下是否开始缩减。医生将来甚至可能观测到，在整个肿瘤缩减之前内部的单个细胞是否已开始死亡。

华人科学家开发的氦气弥散核磁共振成像技术

美国弗吉尼亚大学华人科学家王成波领导的研究小组开发出一种新型氦气弥散核磁共振成像技术，在2008年5月17日前于加拿大举行的第16届国际核磁共振学会年会上获得青年科学家临床医学奖。与会专家认为，这种新技术有望推进肺部疾病的研究和治疗，具有应用前景。

长期以来，医学研究人员推测哮喘病可能会引起肺部深层组织病变，但由于技术障碍，这个推测始终难以得到证实。 王成波17日接受新华社记者采访时说，与普通核磁共振成像不同，在氦气核磁共振成像中，患者吸入一种特殊氦气——氦的同位素气体。通过测量这种氦气分子的弥散距离，科学家们可以探测到包括肺部微小气管在内的深层组织损害。

王成波的研究小组发现，氦气核磁共振成像探测到的肺部深层组织损害与已知的哮喘病中普通的气管紧缩完全不同。

此外，这种肺部深层组织病变对最强力的哮喘激素药物没有反应，他们怀疑这可能揭示了哮喘频繁发作的深层原因。 王成波说，他们使用的特殊氦气对人体安全，其独特之处在于可以通过激光激化的方法大大增强核磁共振信号。目前这种氦气弥散核磁共振成像技术仍处于试验研究阶段，基本成像成本稍高于普通的核磁共振成像。

王成波等研究人员正计划改进试验设计，同时还将使用计算机X射线断层摄影等其他成像技术进行类似的对比试验。 近年来，哮喘病正逐渐成为一种公众健康威胁。目前，这种病威胁着世界约1．5亿人的健康，其中儿童患者达5000万。研究哮喘病的发病机理和病程进展正成为临床医学领域的重要课题。

技术应用

NMR

NMR技术即核磁共振谱技术，是将核磁共振现象应用于分子结构测定的一项技术。对于有机分子结构测定来说，核磁共振谱扮演了非常重要的角色，核磁共振谱与紫外光谱、红外光谱和质谱一起被有机化学家们称为“四大名谱”。目前对核磁共振谱的研究主要集中在1H和13C两类原子核的图谱。

核磁共振的特点：①共振频率决定于核外电子结构和核近邻组态；②共振峰的强弱决定于该组态在合金中所占的比例；③谱线的分辨率极高。

早期的核磁共振谱主要集中于氢谱，这是由于能够产生核磁共振信号的1H原子在自然界丰度极高，由其产生的核磁共振信号很强，容易检测。随着傅立叶变换技术的发展，核磁共振仪可以在很短的时间内同时发出不同频率的射频场，这样就可以对样品重复扫描，从而将微弱的核磁共振信号从背景噪音中区分出来，这使得人们可以收集13C核磁共振信号。

近年来，人们发展了二维核磁共振谱技术，这使得人们能够获得更多关于分子结构的信息，目前二维核磁共振谱已经可以解析分子量较小的蛋白质分子的空间结构。

生物学中应用

核磁共振波谱技术用来研究生物大分子有如下特点：

①不破坏生物高分子结构（包括空间结构）。

②在溶液中测定符合生物体的常态，也可测定固体样品，比较晶态和溶液态的构象异同。

③不仅可用来研究构象而且可用来研究构象变化即动力学过程。

④可以提供分子中个别基团的信息，对于比较小的多肽和蛋白质已可通过二维NMR获得全部三维结构信息。

⑤可用来研究活细胞和活组织。

在生物学研究中最常用的是1H，13C，31P谱，此外还有15N，19F等。1H谱发展最早，1H在生物体中无所不在，核磁相对灵敏度高，故应用最广，包括用于核磁成像。缺点是含氢基团极多，谱线易重叠而不易解析。碳亦为生物体内重要元素，但12C自旋为零，13C天然丰度低，仅为1.1%，对等数量的核在相同磁场下其灵敏度只及1H的1.6%。其优点是化学位移范围宽，在宽带去耦条件下进行实验，波谱简单，易分辨，随着测定技术及13C标记方法的发展，13C 谱已有极广泛的应用。31P谱常用于活组织测定，观察ATP等含磷化合物的代谢过程，并已用于核磁成像。

NMR在生物学研究中范围很广。主要有：

分析研究 ：如确定生物分子成分及浓度，特别是可不破坏组织细胞而测知其中组分；确定异构体比例；确定分子解离状态；确定金属离子或配基是否处于结合状态；以及测定细胞膜内外的pH差异。

热力学研究：如测定酶与底物、配基、抑制剂的结合常数；测定可解离基团的pK值，特别是能测定生物大分子中分处不同微环境的同类残基的同类基团的不同pK值，这是其他方法所不及的；还可测定相变温度，ΔG等其他热力学参数。

动力学研究：监测反应进程，测定各组分随时间的变化；通过变温实验和线形分析，测平衡过程的动力学常数，包括某些生化反应的反应速率，研究分子间（如酶与抑制剂，DNA与药物）相互作用的动力学过程。

分子运动研究：弛豫参数（T1，T2，NOE）可用来研究生物高分子的动力学，以及生物膜的流动性。

分子构象及构象变化研究：目前用二维核磁共振技术加上计算机模拟已能独立确定小的蛋白质分子及核苷酸片段在溶液中的三维空间结构。改变物理化学因素或加入可与生物分子相互作用的其他物质，将会使核磁图谱发生变化，从而可用来研究这种构象变化。

活体研究：用31P，13C，1H磁共振方法测定活细胞，活组织以致整体的代谢物浓度及变化，测定细胞内pH值，观察药物或不同生理状况对代谢的影响。研究对象有微生物、植物、各种动物以至人体器官等。